Im Jahr 1752 stechen Joshua und Naomi Collins mit ihrem kleinen Sohn Barnabas im englischen Liverpool in See, um in Amerika ein neues Leben zu beginnen. Doch selbst auf den Weiten des Ozeans gelingt es ihnen nicht, dem geheimnisvollen Fluch der Familie zu entkommen. Zwei Jahrzehnte später: Barnabas (Johnny Depp) erobert die Welt oder doch zumindest das Städtchen Collinsport/Maine. Als Herr von Collinwood Manor verfügt Barnabas über Reichtum und Macht - bis der unverbesserliche Frauenheld den gravierenden Fehler begeht, Angelique Bouchards (Eva Green) Herz zu brechen. Angelique ist eine Hexe im wahrsten Sinne des Wortes und beschert ihm ein Schicksal, das schlimmer ist als der Tod: Sie verwandelt ihn in einen Vampir, um ihn dann lebendig zu begraben. Zwei Jahrhunderte später wird Barnabas durch Zufall aus seiner Gruft befreit und entdeckt die völlig veränderte Welt des Jahres 1972. Als er nach Collinwood Manor zurückkehrt, findet er nur noch die Ruinen des einst prachtvollen Anwesens. Den zerrütteten Nachfahren der Collins-Familie geht es kaum besser: alle hüten sie ihre finsteren Geheimnisse. Die Matriarchin Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) hat die Psychiaterin Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) ins Haus geholt, um ihre Familienprobleme in den Griff zu bekommen.
