Machete hat bereits alles verloren, denn der Drogenboss Torrez hat seine Familie getötet, weil er ihm als Ermittler der mexikanischen Bundespolizei fast auf die Spur gekommen wäre. Machete flieht nach Texas, wo er sofort erpresst und zu einem Mord gezwungen wird. Aber dieser "Auftrag" war eine Falle. Auf der Flucht vor Killern und der Einwanderungsbehörde, versucht er, die Verschwörung aufzudecken. Doch er bekommt von überraschender Seite Hilfe Actionfilm, in dem Danny Trejo als rasender Rächer seine Gegner aus dem US-Establishment, die ihn verraten haben und die Einwanderer aus Mexiko radikal stoppen wollen, mit noch radikaleren Methoden - einschließlich Machete - zu Hackfleisch verarbeitet.
